Зависимости «доза—эффект»

Предварительные замечания

Зависимости «доза—эффект»

Самым простым объектом, необходимым для регистрации биологического действия токсиканта, является клетка. При изучении механизмов токсического действия это положение не редко опускают, концентрируя внимание на оценке характеристик взаимодействии химического вещества с молекулами-мишенями (см. выше).

Такой упрощенческий подход, оправданный на начальных этапах работы, совершенно не допустим при переходе к изучению основной закономерности токсикологии – зависимости “доза-эффект”.

На этом этапе необходимо изучить количественные и качественные характеристики реакции всего эффекторного аппарата биообъекта на возрастающие дозы токсиканта, и сопоставить их с закономерностями действия ксенобиотика на молекулярном уровне.


2.2. Основные понятия

Рецепторная концепция действия токсикантов на клетку или орган предполагает, что в его основе лежит реакция вещества с определенной биологической структурой – рецептором (см. раздел “Механизм действия”).

Наиболее глубоко эти представления развивались в ходе исследований на моделях взаимодействия ксенобиотиков с селективными рецепторами эндогенных биорегуляторов (нейромедиаторов, гормонов и др.). Именно в такого рода опытах установлены базовые закономерности, лежащие в основе зависимости “доза – эффект”.

Общепризнанно, что процесс образования комплекса вещества с рецептором подчиняется закону действующих масс.

Однако гипотетичными до настоящего времени остаются представления, позволяющие связать количественные и качественные характеристики этой первичной реакции и выраженность эффекта со стороны целостной биологической системы.

Для преодоления возникающих сложностей принято выделять две токсикометрические характеристики ксенобиотика: 1. Афинность – отражает степень сродства токсиканта к рецептору данного типа;

2. Эффективность – характеризует способность веществ вызывать определенный эффект после взаимодействия с рецептором. При этом ксенобиотики, имитирующие действие эндогенного биорегулятора, называются его агонистами. Вещества, блокирующие действие агонистов, называются антагонистами.


2.3. Афинность

Измерение афинности токсиканта к рецептору, по сути, представляет собой экспериментальное изучение зависимости между количеством вещества, добавляемого в инкубационную среду, и количеством образующегося в результате взаимодействия токсикант-рецепторного комплекса. Обычный методический прием – радиолигандные исследования (см. выше).

При использовании закона действующих масс для определения афинности необходимо учитывать, что исследователю известны количественные характеристики содержания в среде только одного из участников процесса – токсиканта [P]. Количество рецепторов [R]T, участвующих в реакции, всегда не известно.

Существуют методические приемы и допущения, позволяющие в ходе эксперимента и на этапе анализа обработки полученных результатов преодолеть эту сложность.


2.3.1. Описание взаимодействия “токсикант-рецептор” в соответствии с законом действующих масс

В простейшем случае для описания процесса образования комплекса вещества и рецептора применяют кинетические характеристики реакции второго порядка.

В соответствии с законом действующих масс:

KD – константа диссоциации комплекса “токсикант-рецептор”.
1/KD – константа ассоциативного процесса, является мерой сродства токсиканта к рецептору.
Поскольку общее количество рецепторов в изучаемой системе (культура клеток, изолированный орган и т.д.) есть сумма свободных [R] и вступивших во взаимодействие с веществом [RP] рецепторов, то:

[R]T = [RP] + [R] (3)

С учетом уравнений (2) и (3), имеем

[RP]/[R]T = y = [P]/([P] + KD) (4)

Степень насыщения рецептора токсикантом “у” есть отношение связавшегося с веществом рецептора к общему количеству рецепторов.

Поскольку количество образовавшегося комплекса [RP] может быть определено экспериментально появляется возможность рассчитать значение КD в соответствии с уравнением (4).

В графическом представлении зависимость насыщения рецептора от концентрации токсиканта в среде имеет вид гиперболы, что также может быть использовано для определения значения константы диссоциации.


2.3.2. Более сложные модели взаимодействия “токсикант-рецептор”

Экспериментально получаемые кривые связывания токсиканта на рецепторах не редко более крутые или более пологие, чем следует ожидать, исходя из закона действующих масс.

Иногда выявляются кривые со сложной зависимостью степени насыщения рецептора токсикантом от его концентрации. Эти отклонения обычно объясняют тремя обстоятельствами:

1. Реакция между веществом и рецептором не является бимолекулярной.

В этом случае требуется иная форма задания зависимости, чем представленная уравнением (4):

y = [P]n/([P]n + KD) (5)

где n (константа Хила) – формально отражает число молекул токсиканта, принимающих участие в образовании одного комплекса “токсикант-рецептор”. 2. Популяция рецептора, с которым взаимодействует токсикант, гетерогенна.

Так, если в биологическом объекте в равных количествах содержатся два подтипа рецептора, различающихся в 3 раза величиной константы ассоциации комплекса “токсикант-рецептор”, то суммарное значение константы Хила, исследуемой зависимости будет равно 0,94.

При больших различиях значений констант ассоциации интегральная её величина в ещё большей степени будет отличаться от 1,0.

3. Определенное влияние на процесс образования комплекса “токсикант-рецептор” оказывают такие явления, как изменение конформации рецептора, кооперативности его отдельных субъединиц, различные аллостерические эффекты.

Так, нередко кривая связывания токсиканта с рецептором имеет S-образный вид. Это свидетельствует о взаимном влиянии соседних участков связывания токсиканта с макромолекулой (например, образование комплекса с одной субъединицей рецептора приводит к изменению его сродства к другим, свободным субъединицам).

Подобный эффект наблюдается при изучении связывания ацетилхолина препаратом тканевых мембран, содержащих холинорецептор. Увеличение концентрации свободного [3Н]-ацетилхолина в инкубационной среде сопровождается возрастанием афинности вещества к рецепторным протеинам (рисунок 1).

Местный анестетик прилокаин при добавлении в инкубационную среду нарушает явление кооперативности рецепторов и, тем самым, ограничивает увеличение сродства к ним ацетилхолина. Об этом свидетельствует изменение формы кривой зависимости “связывание – концентрация токсиканта” и превращение её из S-образной в обычную гиперболическую.

Рисунок 1. Влияние прилокаина на процесс связывания ацетилхолина с холинорацептором (J.B. Cohen et al., 1974)


2.4. Эффективность

В многочисленных опытах показано, что между способностью вещества образовывать комплекс с рецептором определенного вида и выраженностью формирующегося при этом биологического эффекта (например, сокращение гладкомышечных волокон стенки кишечника, изменение сердечного ритма, выделение секрета железой и т.д.) далеко не всегда прослеживается прямая зависимость.

Для описания результатов экспериментальных исследований, в которых эта зависимость изучалась, предложен ряд теорий.

Как указывалось ранее, все токсиканты, взаимодействующие с рецептором условно могут быть подразделены на агонисты и антагонисты.

В этой связи ниже, при обозначении концентрации токсиканта в среде, будут использоваться соответственно символы: [А] – концентрация агониста; [В] – концентрация антагониста.


2.4.1. Оккупационные теории

Самая первая из предложенных теорий принадлежала Кларку (1926), который предположил, что выраженность наблюдаемого эффекта линейно связана с количеством рецепторов, оккупированных токсикантом ([RP]/[R]).

Как следует из уравнения (4)

[RA]/[R]T = [A]/([A] + KA) = EA/EM (6)

где ЕА – выраженность эффекта от действия агониста в примененной концентрации;
ЕМ – максимально возможный эффект со стороны исследуемой биологической системы;
КА – константа диссоциации комплекса “агонист-рецептор”.

Согласно теории Кларка 50% выраженности эффект развивается при такой дозе агониста, при которой оккупировано 50% рецепторов ([А]50). Эта доза вещества называется среднеэффективной (ЕД50).

Аналогично, в соответствии с законом действия масс, с рецептором взаимодействует и антагонист, не вызывая при этом эффекта

КВ = [В][R]/[ВR] (8)

где КВ – константа диссоциации комплекса “рецептор-антагонист”.
Если агонист и антагонист действуют на рецептор одновременно, то, естественно, количество рецепторов, способных связаться с агонистом понижается. Общее количество рецепторов в биообъекте может быть обозначено как

[R]T = [R] + [RA] + [RB] (9)

В соответствии с рассматриваемой теорией токсикант может быть либо агонистом, либо антагонистом. Однако результаты многочисленных исследований указывают на то, что подобная классификация веществ оказывается недостаточной для описания наблюдаемых эффектов.

Так установлено, что максимальный эффект, вызываемый различными агонистами, действующими на одну и туже рецепторную систему, не одинаков.

Для преодоления этого противоречия Стефенсоном (1956) были предложены три допущения: – максимальный эффект может быть вызван агонистом даже в том случае, если оккупирована лишь незначительная часть рецепторов; – развивающийся эффект не линейно связан с количеством оккупированных рецепторов; – токсиканты обладают неодинаковой эффективностью (относительной возбуждающей активностью), т.е. способностью вызывать эффект, взаимодействуя с рецептором. Следовательно, вещества с различной эффективностью для того, чтобы вызвать одинаковый по выраженности эффект, должны оккупировать различное количество рецепторов.

В соответствии с этими представлениями сила эффекта зависит не только от числа занятых рецепторов, но и от величины некоего стимула “S”, формирующегося при образовании комплекса “токсикант-рецептор”:

ЕА/ЕМ = (S) = (e[RA]/[R]T) = (eyA) (10)

где е – безразмерная величина, характеризующая эффективность агониста. По Стефенсону – это мера способности токсиканта вызывать эффект, при образовании комплекса с рецептором.

Количественно Стефенсон определил е = 1, при условии, что максимальный эффект от действия вещества на биосистему составляет 50% от теоретически возможной ответной реакции этой биосистемы на возбуждающий стимул.

Фурхготт (1964) предположил, что значение “е” прямо зависит от общей концентрации рецепторов в биологической системе [R]Т, и ввел дополнительное понятие “внутренняя эффективность” вещества ( ), величина которой обратно пропорциональна концентрации рецепторов в системе

= е/[R]Т (11)

Как следует из уравнения (10)

ЕА/ЕМ = ( [R]ТуА) (12)

Подстановка выражения (6) в уравнение (12) приводит к

ЕА/ЕМ = (е[А]/([А] + К)) (13)

Если концентрация готовых к взаимодействию с агонистом рецепторов уменьшается в q раз (при необратимой блокаде рецепторов антагонистом), то реальная эффективность изучаемого вещества становится равной qе, тогда уравнение (13) принимает вид

ЕА*/ЕМ* = (qe[A*]/([A*] + K)) (14)

Данная закономерность графически представлена на рисунке 2.

Рисунок 2. Действие гистамина на препарат тонкой кишки морской свинки в условиях возрастающей блокады рецепторов дибенамином (ЕД50 = 0,24мкМ; КА = 10мкМ; е = 21) (R.F. Furchgott, 1966)

Еще одна концепция, позволяющая описать зависимость между действующей концентрацией вещества и выраженностью развивающегося эффекта, предложена Ариенсом (1954). Автор предлагает характеризовать исследуемое вещество величиной, обозначаемой как “внутренняя активность” ( Е)

( Е) = ЕА.MAX/EM (15)

Поскольку теоретически возможный максимальный эффект можно определить в эксперименте лишь при использовании сильного агониста, обычно значение Е для большинства веществ лежит в интервале 0< Е

Источник: https://studopedia.ru/10_303997_predvaritelnie-zamechaniya.html

Экология СПРАВОЧНИК

Зависимости «доза—эффект»

Зависимости «доза – эффект» в градиенте нагрузки для большей части параметров имели нелинейный вид и отличались от дозовых зависимостей в окрестностях длительно функционирующих предприятий только «высотой ступени», т. е. степенью выраженности изменений значений параметров в зоне высоких нагрузок.

«Высота ступени» в дозовых зависимостях менялась во времени, и изменение «высоты ступени», как выявили наши исследования, в рассматриваемом временном интервале было связано с более высокой скоростью изменения показателей в области средних и высоких нагрузок на фоне слабой выраженности изменений параметров сообществ в области низких нагрузок.[ …]

Зависимости «доза—эффект».

Ответ организма на воздействие зависит от количества загрязняющего вещества или его дозы в организме, величина которой зависит от путей поступления в организм — при вдыхании (ингаляционно), с водой и пищей (перорально), или абсорбируются через кожу, или воздействие происходит посредством внешнего облучения.

Ингаляционный и пероральный пути поступления определяют биохимические способы воздействия загрязнителей на организм. В целом человеческий организм производит детоксикацию поступающих с пищей загрязнителей более эффективно, чем тех, которые поступают посредством вдыхания.[ …]

Кривые «доза—эффект» (рис. 5.8) характеризуют зависимость между дозой загрязнителя и ответной реакцией (эффектом) организма [39]. Зависимости «доза—эффект» для человека и животных получаются на основе данных эпидемиологических исследований.[ …]

ПОДХОД «ДОЗА-ЭФФЕКТ» — установление взаимосвязи между степенью воздействия на экосистему — дозой — (напр., загрязнением) и результирующим эффектом. Анализ зависимости «доза—эффект» дает возможность определить пределы устойчивости экосистемы, а также оценить возможный экологический ущерб от воздействия.[ …]

Тем не менее зависимость доза—эффект в фототропизме намного сложнее, чем кажется с первого взгляда.

Так, в экспериментах на этиолированных колеоптилях было установлено, что с увеличением количества раздражения изгиб по направлению к источнику света увеличивается, но до определенной пороговой величины (приблизительно ОД Дж м 2 световой энергии), превышение которой ведет к снижению ответной реакции до некоторого начального значения, а иногда «положительная реакция» может даже перейти в «отрицательную» (т. е. изгиб [ …]

Шаг 3. Оценка зависимости “доза-эффект”. На этой стадии собирается количественная информация о связи между воздействующими дозами и эффектом для здоровья.[ …]

Для условий линейной зависимости доза-эффект установлены величины аппроксимационных коэффициентов, имеющие физический смысл коэффициентов риска.[ …]

Кривая 4 — нелинейная зависимость «доза—эффект» с выпуклостью вниз — также характерна для реакции организма на действие многих факторов. Ее иногда называют «подлинейной» зависимостью «доза—эффект». Хотя кривая 4 не имеет четко определенного порога, точка на оси, при которой эффект может быть зарегистрирован, определяет практическое значение порога.[ …]

Кривая 2 — нелинейная зависимость «доза—эффект» с выпуклостью вверх — представляет «надлинейную» зависимость, которая наблюдается, когда малые дозы вызывают непропорционально большие эффекты. Результаты наблюдений за облученным в результате чернобыльской аварии населением указывают на наличие такой зависимости для радиационных эффектов в области малых доз.[ …]

Возможные формы зависимостей «доза—эффект»

Что касается облучения малыми дозами, то для оценки эффектов в этих случаях в расчетах, не претендующих на точность, также используются указанные зависимости. При этом предпочтение отдается линейной форме зависимости «доза-эффект».[ …]

Для предсказания частоты случаев стохастических эффектов при радиационных поражениях рекомендуется использовать линейную зависимость «доза-эффект» Соответствующей дозиметрической величиной в этом случае является эквивалентная доза.

Следует, однако, заметить, что при высоких значениях дозы потенциальное возникновение нестохастических эффектов делает непригодным использование эффективной эквивалентной дозы.

В частности, высокая доза облучения отдельного органа может вызвать нестохастические эффекты, хотя при облучении такой же дозой всего тела нестохастические эффекты не наблюдаются.[ …]

Кривая 1 показывает, что если имеет место подобная Б-образная зависимость эффекта от дозы, то никаких изменений в метаболизме человеческого организма не наблюдается.

Кривые 2, 3 и 4 относятся к беспороговым: предполагается, что существуют эффекты при любой концентрации загрязнителя или любом сколь угодно малом нехимическом воздействии. Подобные кривые отражают класс стохастических эффектов для здоровья.

Наиболее широко используется линейная беспороговая форма зависимости «доза—эффект» 3, поскольку часто суждение о форме зависимости «доза—эффект» в области малых значений получается посредством линейной экстраполяции из области больших доз.[ …]

Таким образом, ПДК может рассматриваться как некоторая точка на зависимости «доза — эффект», разделяющая зону максимально не действующей дозы от зоны доз, которые считаются неблагоприятными или опасными для человека.[ …]

Для проверки высказанного предположения и для определения характера зависимостей «доза – эффект» при относительно непродолжительном поступлении в среду загрязняющих веществ в окрестностях тепловой электростанции (Рефтинская ГРЭС, Средний Урал; основные компоненты выбросов – двуокись серы, окислы азота и кальцийсодержащие твердые примеси) в течение ряда лет на постоянных пробных площадях проводилась оценка состояния травяно-кустарничкового яруса лесных фитоценозов с синтопной регистрацией поступлений загрязняющих веществ. В окрестностях этого предприятия, функционирующего с 1970 г., признаки деградации лесных экосистем на момент начала наблюдений прослеживались в основном по степени дефолиации крон древесного яруса и изменению соотношения экобиоморф в травяно-кустарничковом ярусе.[ …]

Необходимы измерения как физико-химического состава загрязнителей, так и эффектов от их воздействия на растения.

Одни определения концентрации компонентов автоматическими анализаторами не позволяют прогнозировать все возможные эффекты от воздействия загрязнения воздуха, а применение только биомониторов не позволяет оценить уровень загрязнения воздуха и измерить концентрацию каждого фитотоксиканта.

Поэтому для оценки состояния окружающей среды эти виды мониторинга необходимо объединить. Измерение концентрации загрязняющих веществ, определение параметров зависимости доза — эффект с учэтом метеорологических параметров могут дать полное представление о состоянии загрязнения.[ …]

Разработка подходов всестороннего анализа природной среды должна включать изучение зависимостей «доза—эффект», «доза—ответная реакция» в различных экспериментах, изучение вопроса пороговости воздействия различных факторов и влияния многосредных загрязнителей, развитие методов оценки реакции сложных экологических систем на изменения в состоянии природной среды.[ …]

Возможные методы расчетов строятся на идентификации вредности, за которой следует установление зависимости «доза-эффект» и опасности, которые вместе составляют характеристику риска. Суммарная оценка указанной зависимости дает количественную величину соотношения между уровнем опасности и показателями здоровья.[ …]

Наука выработала несколько подходов к определению этих нормативов. Основные из них используют анализ зависимости «доза — эффект», связывающей антропогенную нагрузку как входной параметр экосистемы с ее состоянием — выходным параметром.[ …]

Таким образом, проведенные исследования показали, что даже при слабо выраженных изменениях параметров зависимости «доза – эффект» имеют, как правило, нелинейный вид. Нелинейность зависимостей «доза -эффект» возникает в результате разной скорости изменения параметров в градиенте нагрузки, и уровень загрязнения определяет время стабилизации параметров в том или ином состоянии.

Самая низкая продолжительность времени стабилизации характерна для области высоких нагрузок, поэтому зависимости «доза – эффект» в пространстве имеют нелинейный вид, что особенно четко проявляется в окрестностях длительно функционирующих предприятий (ярко выраженные импактная зона и зона индустриальной пустыни).

Разногодичные флуктуации, возникающие в сообществах при взаимодействии экзогенных и эндогенных факторов, выступают в роли переключателя из одного количественного состояния в другое, в результате степень выраженности различий между разными зонами нагрузки и форма зависимостей «доза – эффект» могут меняться во времени.

При воздействии загрязняющих веществ может существовать несколько пороговых уровней и областей временной стабилизации параметров (каскадный эффект воздействия).[ …]

Есть, однако, некоторое условие, которое должно соблюдаться при использовании подхода в концепции «ожидаемой» дозы (на это указано в работе [51]).

Необходимо, чтобы процессы трансформации подвергались линейному закону, а также чтобы зависимость «доза—эффект» была линейной, а воздействие — пропорционально дозе или интегральному уровню содержания загрязнителя и не являлось результатом эффектов синергизма.

Необходимо также предположить, что процессы переноса стационарны во времени. Сложнее использовать указанную модель для загрязнений, где имеют место существенные градиенты в пространстве и во времени.[ …]

Следует еще раз подчеркнуть, что оценки отдаленных рисков для здоровья людей от вредных выбросов на различных стадиях топливных циклов не базируются, к сожалению, на точных зависимостях “доза-эффект”.

В зарубежных исследованиях зависимость “доза-эффект” между концентрацией выброса и риском их на здоровье принимается дл302 линейной.

Для 0х и летучей золы такие зависимости имеют значительно менее точный характер и требуют дальнейших уточнений.[ …]

Однако на практике существует ряд проблем, связанных с определением достоверных значений нормативных показателей воздействия.

Они, в частности, вызваны сложностями в построении зависимости «доза — эффект», определении допустимых границ изменения состояния экосистемы.

В эконормировании, как это отмечалось выше, существенные сложности такого оценивания обусловлены неоднозначностью выбора параметров, характеризующих силу воздействия и качество состояния экосистемы.[ …]

Ключевые слова-, тяжелые металлы, кислотность, лесная подстилка, промышленное загрязнение, биотестирование, фитотоксичность, одуванчик лекарственный, пространственное варьирование, зависимости доза-эффект, Средний Урал.[ …]

Так как все исследования в названных работах были проведены в окрестностях длительно (более 50 лет) функционирующих предприятий и значения параметров в окрестностях таких предприятий в области низких и высоких нагрузок незначительно меняются по годам (Трубина, 1996; Трубина, Махнев, 1997), не ясно, прослеживается ли нелинейный характер зависимостей «доза – эффект» при менее продолжительном поступлении в среду загрязняющих веществ и каким образом возникает выявленный в пространстве нелинейный эффект.[ …]

Известно, что при малых значениях возмущающего фактора система способна гасить внутренние флуктуации и внешние воздействия и находиться в состоянии динамического равновесия вблизи стационарного состояния.

Можно предположить, что нелинейность зависимостей «доза – эффект» в пространстве возникает в результате очень низкой скорости изменения параметров в области невысоких нагрузок и более высокой скорости их изменения в области высоких нагрузок, а в роли переключателя (триггера) из одного количественного состояния в другое выступают разногодичные флуктуации, возникающие в результате взаимодействия факторов экзогенного и эндогенного происхождения.[ …]

Важным представляется не только существование в градиенте действия фактора нескольких критических точек – каскадный эффект воздействия (Трубина, 2002), но и то, что «переключение» из одного количественного состояния в другое происходит в результате разногодичных флуктуаций параметров сообществ.

В этих же работах было показано, что в области нагрузок, предшествующих резкому изменению параметров сообществ, разногодичные флуктуации имеют наибольшую амплитуду.

Влияние разногодичных флуктуаций на форму зависимостей «доза- эффект» для отдельных функциональных параметров травяно-кустарничкового яруса (биомассы) было показано и при воздействии тяжелых металлов в сочетании с двуокисью серы (Воробейчик, 2003).[ …]

Источник: https://ru-ecology.info/term/3754/

�. �. �������  ������ ������������,   �����-���������,   2002

������ 3. ������������� ����� 3.1. ����������� “����-������” � ������������

1. ����� ���������

������ ���������� ������������ ��������, ������������ ��������� ����������. ������ ������������ �������������� ������� �������� �������� ���������� ������������ ������. ��� ����������� ���������� ��������, ������������ �� ������������� ������, ���������� ������� – ����. ��������, �������� � ������� ����� ����� 250 � � ������� ����� 2000 � ���������� � ���������� 500 ��, ��������, ��� �������� ������� ���� ������ �������������� 2 � 0,25 ��/�� (����� �������� ������� “����” ����� ����������� ����).

����������� “����-������” ����� ���� ���������� �� ���� ������� ����������� ����� �������: �� ������������� �� ��������������. ��� ���� � ����������� ����������� ������� ����� ���������������� ����� ��������������: � ����������� ���� – ������������� ������� ����������� �������; � ������� ����������� ��� ������� ����� ������������ ţ ���������.

� ����������� �� ����������� ���� ����������� ������ �������� � ������������ �������� ����� ��������� ������� ��� ���������. ��� ����������� ��� �����������, ����������� ��� ������ (������� 1), ��� � ����� ��������� �� ���������� ����� (������� 2). ������� 1. ����������� ����� ������������� ������������� �� ��������� ������� � ������������� ������������ ��������

������������
(��3/�3 – ppm)

����������� ����������

0,01 – 0,05

����������� ����

0,05 – 1,00

������������� �����

0,05 – 3,00

����������� ������� ����������� �����

3,00 – 10,00

������� ����������� ��������� ����������� �����

10,00 – 30,00

����������� �������� ����������� �����

50,00 – 100,00

�������������� ������� � ������; ����������� ����

(P.M. Misiak, J.N. Miceli, 1986) ������� 2. ����������� ����� ������������� ������� � ����� � ������������� ������������ ��������

������������
��/100 ��

����������� ����������

20 – 99

��������� ����������; ��������������� ��������� ����������� ��������, ��������� �������; ��������� ���������

100 – 199

���������� ��������� ��������; ���������� ������� ������� �� ������� ������������; �������

200 – 299

�������; �����; ���������� �������

300 – 399

����������; ���������; �������; 1 ������ ���������

400 – 700

����; ��������� �������; ������

(T.G. Tong, D. Pharm, 1982) �� ���������� ����������� “����-������” ��������� ������������ ������� ������- � ���������� ������������ ����������. �������������, �����, ����������� � ������ � ���� �� ����, ����������� ���������� ���� �� ����� �� �������������, ���������������, ��������������� ���������������.

��� ������� � ����������� ������� ����������� �� ������������� �������������. ��� ����� ��������, � ���� ��� �� ������������ ������������, ���������� ��������. � ���� ����� ���� ����������� ��������, � ������� ��� �������� ����������� ���������� ������ � ���� �� �, ��� �����, ������ �����, ����� ����� ����������� �����������.

�������������, ����������� “����-������” �������� �������� �� ������ ����������, �� � ���������, �� ������� �� ���������.

�� �������� ��� ��������, ��� �������������� ������ �����������, ���������� �� �������� ����������� “����-������”, ������� ��������� � ������������ �� ��������� ������������� ��������, � ����������� ��������� � �������������� ������� ��������� ���������� ������.

2. ����������� “����-������” �� ������ ��������� ������ � �������

��� ������������� ������ ����������� ���� ��� ����������� ��������� ���������� ���������, ��� ������������� �������� �������������� �������������� ���������� � ����� ������ ������ �� ���������� �������� – ���������� [P].

���������� ���������� [R]T, ����������� � �������, ������ �� ��������. ���������� ������������ ������ � ���������, ����������� � ���� ������������ � �� ����� ������� ��������� ���������� ����������� ���������� ��� ���������.

2.3.1. �������� �������������� “���������-��������” � ������������ � ������� ����������� ����

KD – ��������� ����������� ��������� “���������-��������”.
1/KD – ��������� �������������� ��������, �������� ����� �������� ���������� � ���������. ��������� ����� ���������� ���������� � ��������� ������� (�������� ������, ������������� ����� � �.�.) ���� ����� ��������� [R] � ���������� �� �������������� � ��������� [RP] ����������, ��:

[R]T = [RP] + [R] (3)

� ������ ��������� (2) � (3), �����

[RP]/[R]T = y = [P]/([P] + KD) (4)

������� ��������� ��������� ����������� “�” ���� ��������� ������������ � ��������� ��������� � ������ ���������� ����������.

��������� ���������� ��������������� ��������� [RP] ����� ���� ���������� ���������������� ���������� ����������� ���������� �������� �D � ������������ � ���������� (4).

� ����������� ������������� ����������� ��������� ��������� �� ������������ ���������� � ����� ����� ��� ���������, ��� ����� ����� ���� ������������ ��� ����������� �������� ��������� �����������.

y = [P]n/([P]n + KD) (5)

��� n (��������� ����) – ��������� �������� ����� ������� ����������, ����������� ������� � ����������� ������ ��������� “���������-��������”. 2. ��������� ���������, � ������� ��������������� ���������, �����������.

���, ���� � ������������� ������� � ������ ����������� ���������� ��� ������� ���������, ������������� � 3 ���� ��������� ��������� ���������� ��������� “���������-��������”, �� ��������� �������� ��������� ����, ����������� ����������� ����� ����� 0,94.

��� ������� ��������� �������� �������� ���������� ������������ ţ �������� � �ݣ ������� ������� ����� ���������� �� 1,0.

3. ������������ ������� �� ������� ����������� ��������� “���������-��������” ��������� ����� �������, ��� ��������� ����������� ���������, ��������������� ��� ��������� ����������, ��������� ��������������� �������. ���, ������� ������ ���������� ���������� � ���������� ����� S-�������� ���.

��� ��������������� � �������� ������� �������� �������� ���������� ���������� � �������������� (��������, ����������� ��������� � ����� ������������ ��������� �������� � ��������� ��� �������� � ������, ��������� ������������). �������� ������ ����������� ��� �������� ���������� ������������ ���������� �������� �������, ���������� ��������������.

���������� ������������ ���������� [3�]-������������ � ������������� ����� �������������� ������������ ��������� �������� � ����������� ��������� (������� 1). ������� ��������� ��������� ��� ���������� � ������������� ����� �������� ������� ��������������� ���������� �, ��� �����, ������������ ���������� �������� � ��� ������������.

�� ���� ��������������� ��������� ����� ������ ����������� “���������� – ������������ ����������” � ����������� ţ �� S-�������� � ������� ���������������.

[RA]/[R]T = [A]/([A] + KA) = EA/EM (6)

��� �� – ������������ ������� �� �������� �������� � ����������� ������������;
�� – ����������� ��������� ������ �� ������� ����������� ������������� �������;
�� – ��������� ����������� ��������� “�������-��������”.

�������� ������ ������ 50% ������������ ������ ����������� ��� ����� ���� ��������, ��� ������� ������������ 50% ���������� ([�]50). ��� ���� �������� ���������� ����������������� (��50).

����������, � ������������ � ������� �������� ����, � ���������� ��������������� � ����������, �� ������� ��� ���� �������

�� = [�][R]/[�R] (8)

��� �� – ��������� ����������� ��������� “��������-����������”. ���� ������� � ���������� ��������� �� �������� ������������, ��, �����������, ���������� ����������, ��������� ��������� � ��������� ����������. ����� ���������� ���������� � ���������� ����� ���� ���������� ���

[R]T = [R] + [RA] + [RB] (9)

� ������������ � ��������������� ������� ��������� ����� ���� ���� ���������, ���� ������������. ������ ���������� �������������� ������������ ��������� �� ��, ��� �������� ������������� ������� ����������� ������������� ��� �������� ����������� ��������.

��� �����������, ��� ������������ ������, ���������� ���������� ����������, ������������ �� ���� � ���� ����������� �������, �� ��������.

��� ����������� ����� ������������ ����������� (1956) ���� ���������� ��� ���������: – ������������ ������ ����� ���� ������ ��������� ���� � ��� ������, ���� ������������ ���� �������������� ����� ����������; – ������������� ������ �� ������� ������ � ����������� �������������� ����������; – ���������� �������� ������������ �������������� (������������� ������������ �����������), �.�. ������������ �������� ������, �������������� � ����������. �������������, �������� � ��������� �������������� ��� ����, ����� ������� ���������� �� ������������ ������, ������ ������������ ��������� ���������� ����������. � ������������ � ����� ��������������� ���� ������� ������� �� ������ �� ����� ������� ����������, �� � �� �������� ������� ������� “S”, �������������� ��� ����������� ��������� “���������-��������”:

��/�� = (S) = (e[RA]/[R]T) = (eyA) (10)

�������� (1964) �����������, ��� �������� “�” ����� ������� �� ����� ������������ ���������� � ������������� ������� [R]�, � ���� �������������� ������� “���������� �������������” �������� (), �������� ������� ������� ��������������� ������������ ���������� � �������

= �/[R]� (11)

��/�� = ([R]���) (12)

��/�� = (�[�]/([�] + �)) (13)

��*/��* = (qe[A*]/([A*] + K)) (14)

������� 2. �������� ��������� �� �������� ������ ����� ������� ������ � �������� ������������ ������� ���������� ����������� (��50 = 0,24���; �� = 10���; � = 21) (R.F. Furchgott, 1966)

��� ���� ���������, ����������� ������� ����������� ����� ����������� ������������� �������� � ������������� �������������� �������, ���������� �������� (1954). ����� ���������� ��������������� ����������� �������� ���������, ������������ ��� “���������� ����������” (�)

(�) = ��.MAX/EM (15)

��������� ������������ ��������� ������������ ������ ����� ���������� � ������������ ���� ��� ������������� �������� ��������, ������ �������� � ��� ����������� ������� ����� � ��������� 0< �

Источник: http://www.medline.ru/monograf/toxicology/p3-toxicometrics/p1.shtml

Book for ucheba
Добавить комментарий